克日，球盟会运用高通量测序手艺 (NGS) 剖析了359份甲状腺结节FNA活检样本的分子特征，展现了NGS在甲状腺结节良恶性判别和危害分层方面的价值 。
这项行列研究效果于2024年11月揭晓在国际期刊《Frontiers in Oncology》 (IF=3.5)，不但深化了医学界对甲状腺疾病的明确，更为宽大患者带来了福音，开启了个性化诊疗的新篇章 。
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研究配景 甲状腺癌 (TC) 是一种内渗透疾病，主要有三种类型：分解型甲状腺癌 (DTC)、甲状腺髓样癌 (MTC) 和未分解型甲状腺癌 (ATC) 。在中国，2005-2015年间，TC年岁标准化发病率 (ASIR) 从3.21/105增至9.61/105，TC年岁标准化殒命率 (ASMR) 从0.30/105增至0.35/105 。 现在，高区分率超声应用于甲状腺结节检测，显示甲状腺结节发病率为20%-76%，其中10%-15%的结节保存恶变可能 。甲状腺细针穿刺 (FNA) 活检通常与细胞病理学评估团结运用，判别甲状腺结节良恶性 。但仍有20%-30%的甲状腺结节细胞学检查效果为不确定状态 。 现有指南批注，分子检测可增补甲状腺结节恶性危害评估 。NGS多基因检测与分子标记物相团结，并团结细胞学诊断，提升了性子不确定甲状腺结节的术前诊断水平，进而可镌汰不须要的手术 。本研究旨在评估NGS多基因检测在甲状腺结节良恶性判别和危害分层方面施展的作用 。
研究要领 本研究入组359例甲状腺结节患者 。此前研究效果显示，甲状腺结节巨细并未对FNA活检样本的细胞病理学诊断敏感性爆发影响[1] 。 基于此，本研究接纳的样本类型为FNA活检样本，同时举行细胞病理学评估和NGS多基因检测 。本研究共检测10个基因 (BRAF、HRAS、KRAS、NRAS、TP53、RET、NTRK1、NTRK3、PAX8、THADA) 的单核苷酸变异/插入缺失变异 (SNV/InDel)、TERT基因的启动区域以及甲状腺癌中5个常见重排基因 (RET、NTRK1、NTRK3、PAX8、THADA) 。 在18个月随访中，其中113名患者接受了甲状腺结节手术切除治疗，且举行了组织病理学检测 。最终诊断依据为组织病理学效果 。同时，建设线性回归模子，探讨NGS多基因检测与细胞病理学检查团结对甲状腺结节良恶性的诊断性能 。 研究效果 NGS团结细胞病理学提高了恶性结节的检出率
相较于单独的细胞病理学要领，NGS多基因检测团结细胞病理学，诊断敏感性从0.7245 (95% CI: 0.6289-0.8032) 提升至0.898 (95% CI: 0.8223-0.9437) (表1） 。本研究中RAS变异导致特异性显著下降，由于保存RAS变异的甲状腺结节属于中危组 。然而，盘算所得的ROC曲线下面积 (AUC) 为0.8303 (P＜0.001) （图1） 。
在113名接受甲状腺结节手术切除的患者中，84名患者的结节直径＜10mm，NGS团结细胞病理学使诊断敏感性从0.75 (95% CI：0.6422-0.8337) 提高到了0.9211 (95% CI：0.8383-0.9633) 。证实NGS团结细胞病理学能够显著提高＜10mm甲状腺结节术前诊断的准确性 。综上所述，与简单细胞病理学诊断相比，NGS团结细胞病理学可显著提高恶性甲状腺结节的检出率 。
表1：细胞病理学以及NGS团结细胞病理学的诊断效率 图1：通详尽胞病理学和NGS团结细胞病理学确定甲状腺结节良恶性的ROC曲线
甲状腺结节差别分子特征的诊断意义 本研究剖析了359个甲状腺结节FNA活检样本的分子特征（表2），涵盖了所有Bethesda分类 。 136例患者携带BRAFV600E，其中79名接受手术治疗并经组织病理学诊断均为甲状腺乳头状癌 (PTC)，诊断敏感性为1（95%CI：0.9531-1） 。因此，不管细胞病理学的Bethesda分类怎样，NGS多基因检测效果显示为BRAFV600E变异，都建议临床见告患者，其甲状腺结节很可能是PTC 。 5名甲状腺结节患者携带已知甲状腺癌恶性危害增添的分子特征，包括1例TERT启动子变异，以及4例BRAF/RAS与其他基因共突变 (BRAFV600E+TP53、KRAS+TP53、HRAS+TERT、BRAFV600E+TERT) 。这些患者中有4名接受手术治疗并诊断为甲状腺癌，包括2个PTC、1个甲状腺滤泡癌 (FTC) 和1个分解型高级别甲状腺癌 (DHGTC) 。当检测到上述任何高危害变异时，应提醒患者尽快安排手术切除，并思量扩大手术规模 。 本研究在27例患者结节中检测出RAS变异，其中10例接受手术治疗，3名被诊断为PTC，7例为良性结节 。显示RAS突变的阳性展望值为0.3（95% CI：0.1078-0.6032），而单独细胞病理学的阳性展望值为0.2（95% CI：0.0567-0.5098） 。以上效果提醒了仅基于RAS变异展望甲状腺癌预后的局限性；因此，RAS变异被归为中危组 。临床医生应凭证患者的其他临床症状评估RAS变异患者是否手术或随访 。 未手术患者中发明的其他致病变异包括RET激活变异、RET融合和TP53失活变异 。一名携带RET激活变异的患者，其降钙素水平升高，临床判断为甲状腺髓样癌 (MTC) 。 183名患者的NGS检测效果为临床意义不确定的变异或者阴性 。其中，20例 (10.93%) 接受手术，12例 (6.56%) 确诊为甲状腺癌，包括11例PTC和1例MTC 。关于此类患者，临床医生可通过视察其他临床指标，确定是否需要手术干预或按期临床评估 。 表2：通过NGS多基因检测剖析的359个甲状腺结节FNA活检样本的分子特征
研究小结 目今，甲状腺结节分子特征研究旨在提高判别甲状腺结节良恶性的能力，并展望其临床病程 。而对患者实验危害分层的进一步行动是延伸甲状腺结节患者的随访期 。 本研究明确了，携带BRAFV600E、TERT启动子变异、BRAF/RAS与其他基因共突变，RET激活突变以及RET融合的甲状腺结节属于高危组 。中危组包括RAS变异和TP53失活变异 。NGS多基因检测效果为临床意义不明确的变异或阴性的结节归为低危组 。 本研究凭证特定基因变异对甲状腺结节的危害举行了分层和评估，可为患者提供更具个性化的诊断参考，展现了NGS多基因检测在对甲状腺结节举行危害分层以及良恶性判别中，展现出的凌驾预期的诊断效能 。 现在，球盟会临床基因组中心自主研发的甲状腺癌基因检测产品，包括检测11个基因的迪佳安?Basic和检测116个基因的迪佳安?Plus 。该类产品在展现甲状腺癌遗传学基础、辅助临床精准区分甲状腺结节性子、评估预后、指导个性化治疗战略，以及遗传性甲状腺癌的早期筛查方面施展了主要作用，体现了基因检测手艺在甲状腺癌管理上的深度应用价值 。 近年来，依托球盟会甲状腺基因检测产品，报道了全球首例甲状腺癌ETV6-NTRK3 & NTRK3-AJUBA双融合病例，扩展了NTRK基因融合频谱，为患者术后复发提供了治疗选择[2]；同时，探讨了NGS多基因检测在识别甲状腺细小乳头状癌低�；蚋呶；颊咧械挠τ眉壑�[3] 。球盟会一直提升产品力、手艺力以及学术水平，不但实现了患者个性化精准诊疗，也助力推动了客户科研实力的升级与生长 。 参考文献 1. Zhang, F., Qin, L., et al. Diagnostic Significance of Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration Biopsy and on-Site Assessment by Pathologists for Thyroid Micronodules. International Journal of General Medicine, 315-321. 2. Yu, Q. X., Zhao, W. J., Wang, H. Y., Zhang, L., Qin, L., Zhang, L., & Han, J. L. (2023). Case report: identification of a novel NTRK3-AJUBA fusion co-existing with ETV6-NTRK3 fusion in papillary thyroid carcinoma. Frontiers in Oncology, 13, 1123812. 3. Jin L, Zhou L, Wang J-B, Tao L, Lu X-X, Yan N, et al. Whether detection of gene mutations could identify low- or high-risk papillary thyroid microcarcinoma? Data from 393 cases using the next-generation sequencing. Int J Endocrinol. (2024). doi:10.1155/2024/2470721
